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    公开号:WO1985001046A1
    申请号:PCT/JP1984/000412
    申请日:1984-08-27
    公开日:1985-03-14
    发明作者:Susumu Nishizawa；Satoshi Tamaki；Toshiyuki Kawamura；Nobuharu Kakeya；Kazuhiko Kitao
    申请人:Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.；
    IPC主号:C07D207-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 害
    [0002] マンデル酸誘導体
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は新規マンデル酸誘導体およびその塩に関する。 更に 詳し く は、 本発明はセファ ロスボリ ン類、 ペニシリ ン類などの 合成中間体として有用な一般式
    [0005] 〔式中、 は水素原子又は水酸基を、 Xはハロゲン原子又は ' 0 R 2 を示す （但し、 R 2 は水素原子、 ベンジル、 ベ ンズヒ ド リル、 t ーブチル、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルまたはシ リ ノレを示す） Aはァ ミ ノ基が保護されていてもよいァ ミ ノ酸残基を示す〕
    [0006] で表わされるマンデル酸誘導体 （ I ) 及びその塩に関する。
    [0007] 背景技術
    [0008] 本発明者らは、 先に一般式
    [0009] COOR;¾
    [0010] 〔式中、 A'はァミ ノ基に低級アルキル基が置換されていてもよ い α , または r —ァ ミ ノ酸残基 （エステル結合） を、 R 3 は
    [0011] 1 一アルカノ ィ ルォキシアルキル基、 1 —アルコキシカルボ二 ルォキシアルキル基、 フタ リ ジル基又は 5 —メ チル— 1 , 3 — ジォキソ レン— 2 —オン— 4 —ィルメ チル基を、 R 4 は低級ァ ルキル基で置換されていてもよい力ルバモイ ルォキシメ チル基
    [0012] OMPI
    [0013] WIPO 又は適当な置換基で置換されていてもよい複素璟チォメチル基 を示し、 R 1 は前記と同意義〕
    [0014] で表わされるセファ ロスボリ ン誘導体又はその非毒性塩を開発 した ( PCT Z JP83 Z 00437 参照） 。 当該セファ ロスボリ ン誘導 体 ( A ) 及びその塩は、 消化詧からの吸収性に擾れ、 かつ吸収 後、 速やかに生体内酵素によってセフヱム璟の 4位のカルボン 酸エステル部分と 7位側鑌の α位のァミ ノ酸エステル部分が加 水分鳝されてセファ ロスポリ ン誘導体 （Α ) に対応する一般式
    [0015]
    [0016] (式中、 R 1 は前記と同意義）
    [0017] で表わされる非エステル体に変換される。 即ち、 セファロスボ リ ン誘導体 （A ) を経口投与することによって、 優れた抗菌活 性を有する非エステル体の高い血中濃度が得られるものであり、 セファ ロスポリ ン誘導体 （A ) 及びその塩は極めて優れたもの である。
    [0018] 本発明者らは、 当該新規セファロスボリ ン誘導体 （ A ) 及び その塩の改良製造法について種々研究を重ねてきたところ、 上 記マンデル酸誘導体 （ I ) 及びその塩が、 当該セファ ロスポリ ン誘導体 （A ) 及びその塩の製造原料として極めて有用なもの であることを見出した。
    [0019] 発明の目的 本癸明は、 セファ ロスボリ ン誘導体 （ A ) を製造するための 新規中間体を提供することである。
    [0020] 究明の開示
    [0021] 本発明は、 マ ンデル酸誘導体 し I ) 及びその塩よりなるもの である。
    [0022] 一般式 （ I ) において、 Aで示されるア ミ ノ酸残基とば、 ァ ミ ノ酸のカルボキ シル基に由来するァ シル基をいい、 、 又 は r —ア ミ ノ酸残基のいずれでもよい。 当該ア ミ ノ酸残基はそ のァ ミ ノ基が低級アルキル、 たとえばメ チル、 ェチル、 プロビ ル、 i so -プロ ビル、 ブチルなどの炭素数 1 〜 4 の低級アルキル 基で置換されていてもよい。 またかかるア ミ ノ酸残基は、 D体 L体、 及び D L体のいずれでもよ く 、 さ らには 2個以上のア ミ ノ酸がぺプタイ ドを形成しているものであってもよい。 かかる ァ ミ ノ酸残基としては、 たとえば次の様なものが例示される。 中性ア ミ ノ酸残基 ：
    [0023] 脂肪族ア ミ ノ酸残基 〔グリ シル、 ァ ラ ニル、 バリ ル、 ロ イ シル、 イ ソロイ シルなど〕 、 ォキシアミ ノ酸残基 〔セ リ ル、 ス レオニ ルなど〕 、 舍硫ァ ミ ノ酸残基 〔システィ ニル、 シスチュル、 メ チォニルなど〕 、 アミ ドア ミ ノ酸残基 〔ァスパラギニル、 ダル タ ミ ニルなど〕 、 芳香族ァ ミ ノ酸残基 〔フヱ二ルァ ラ ニル、 チ 口 シル、 ト リ プ ト フ イ ノレなど〕
    [0024] 酸性ァミ ノ酸残基 ：
    [0025] ァスノヽ'ルチル、 グルタ ミ ルなど
    [0026] 塩基性ァ ミ ノ酸残基 ：
    [0027] ヒスチジル、 リ シル、 アルギニルなど ィ ミ ノ酸残基：
    [0028] プロ リ ？レ、 ォキシプロ リ ノレなど
    [0029] α—ァミ ノ酸以外のァ ミ ノ酸残基 ：
    [0030] ーァラニル、 r —アミ ノブチ ルなど
    [0031] N—置換ァ ミ ノ酸残基 ：
    [0032] サルコ シル、 N , N—ジメ チルグリ シルなど
    [0033] ぺプタィ ド残基：
    [0034] グリ シルグリ シル
    [0035] 当該アミ ノ酸残基におけるァ ミ ノ基の保護基は、 通常のぺプタ ィ ド合成において用いられるァミ ノ基の保護基であればよ く、 たとえばベンジルォキシカルボニル、 p —メ トキシベンジルォ キシカルボニル、 ト リ チル、 t 一ブ トキシカノレボニル、 2 , 2 , 2 , 一 ト リ ク ロ 7レエ ト キ シカ レボニノレ、 ホノレミ ノレ、 1 ーメ チノレー 2 ーェ トキシカルボ二ルビ二ルなどがあげられる。
    [0036] マンデル酸誘導体 （ I ) の塩としては、 薬理学的に許容され るものであればよ く、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩、 磺酸 塩などの鉱酸塩、 シユ ウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイ ン酸塩、 ク ェ ン酸塩、 酒石酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩、 トルエ ンスルホ ン 酸塩などの有機酸塩が例示される。
    [0037] 本発明のマ ンデル酸誘導体 （ I ) は、 たとえば後記反応式に て示される方法にて製造される ：
    [0038] 一般式 （ I ) において、 Xで表わされるハロゲン原子として は、 ク ロル、 ブロム、 ョー ドが好ましい。 また、 R 2 に関して シ リ ル基としてば、 ト リ メ チルシ リ ノレ， t -ブチルジメ チルシ リ ル、 ト リ ェチルシ リ ル基などが好ましい。 式中、 R2 はべンジゾレ、 ベンズヒドリル、 t一プチル、 テトラヒドロビラニル又 はシリルを、 Ai はァミノ基に^^^有するアミノ^^、 A2は A' と US義で あり、即ち、 ァミノ基 ^^^有さないァミノ 示す。 Yはクロル、 ブロム、 ョード又はトシレートを、 Xi はハロゲン原子を示す。 A及び Ri は と IUE菌 第 1工程は、 化合物 （ Π ) をエステル化する工程であり、 化 合物 ( I ) とベンジルァノレコーノレ、 ベンジルノヽライ ド、 ジフヱ ニルジァゾメ タ ン、 第三級ブタノ ールまたはシリル化剤 （例え ば、 ト リ メ チルシ リ ノレク ロライ ド等の ト リ アルキルシリ ルハラ ィ ドなど） とを反応させるこ とによって実施される。 ここにべ ンジルハライ ドにおけるハライ ドとしては、 ク ロライ ド、 ブロ マイ ド、 アイオダィ ドなどが好ましいものとして例示される。
    [0039] なお、 第 1工程にて得られる化合物 （m ) は、 実愛的に公知 の化合物であり、 ジャーナル ' ケ ミ カル * ソサイ エティ、 2188
    [0040] ( 1928 ) に記載されている。
    [0041] 第 2工程は、 化合物 （Π ) とアミ ノ酸又はその反応性誘導体 とを反応させる工程である。 この工程にて使用されるァ ミ ノ酸 の反応性誘導体はカルボキシル基における通常の反応性誘導体 であり、 酸ハライ ド （钶、 酸クロライ ド、 酸ブ口マイ ド） 、 混 合酸無水物 （例、 モノ ェチル炭酸との無水物） 、 性エステル
    [0042] (例、 シァノ メ チノレエステル、 ： 一 二 ト ロ フエ ニルエステル） 活性ア ミ ド （例、 ィ ミダゾールとのアミ ド） 等が挙げられる。
    [0043] 遊離アミ ノ酸を使用する場合、 適当な縮合剤を用いることが 好まし く、 縮合剤としては、 例えば Ν , Ν ' -ジシク 口へキシルカ ルボジイ ミ ドのよう な Ν , Ν，—ジ置換カルポジイ ミ ド類、 Ν , Ν ' — カルボニノレジィ ミダゾ一ノレ、 Μ , Ν '—チォニルジィ ミダゾ一ノレの ようなァゾライ ド化合物などの膀水剤などが用いられる。 これ らの縮合剤を用いた場合、 反応はカルボ ン酸の反応性誘導体を 経て進行すると考えられる。
    [0044] 本反応は、 通常不活性溶媒中で行われる。 溶媒としては、 具 体的には、 水、 アセ ト ン、 ジォキサン、 ァセ トニ ト リ ル、 ク ロ
    [0045] 口ホルム、 ベンゼン、 塩化メ チレン、 塩化エチレン、 テ ト ラ ヒ
    [0046] ドロフラ ン、 酢酸ェチル、 N , N —ジメ チルホルムア ミ ド、 ピリ
    [0047] ジン等の有機溶媒、 及びこれらの導合溶媒があげられる。
    [0048] 本反応は、 好まし く は室温程度から冷却下 （ - 20で〜 0 *c )
    [0049] にて行われる。
    [0050] なお、 化合物 （ I 一 1 ) において、 A i のアミ ノ酸残基にお
    [0051] ける保護基がベンジルォキシカルボニルである場合、 この化合
    [0052] 物 （ I 一 1 ) を化合物 （ 1 — 2 ) へ変換することを考慮すれば、
    [0053] R 1 はべンズヒ ドリ ルまたは t ーブチル、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二
    [0054] ルであるこ とが好ま しい。
    [0055] 第 3工程は、 化合物 （ 1 ー1 ) を臊保護基するものであり、
    [0056] R 1 がべン ジルである場合には、 水素添加 （接触還元など） す
    [0057] るこ とによって実施することが好ましい。 その際の触媒と して
    [0058] はパラジウム、 白金、 ラネーニ ッケルなどが使用される。 また、
    [0059] R 2 が t —ブチノレ、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ノレ、 ベンズヒ ドリ ノレで
    [0060] ある場合にば酸処理によつて脫保護基することが好まし く 、 酸
    [0061] としては塩酸などの鉱酸、 ト リ フルォロ酢酸、 ギ酸などの有璣
    [0062] 酸が使用される。
    [0063] 第 4工程は、 化合物 （ I - 2 ) を臊保護基化するこ とによつ
    [0064] て化合物 （ 1 - 3 ) とする工程である。 本工程の脱保護基は、
    [0065] 保護基の種類に応じて、 公知の方法に従って脱離させればよい。
    [0066] 例えば、 第三級ブ トキシカルボニルおよび 1 ーメ チル— 2 —ェ
    [0067] トキシカルボ二ルビ二ルは酸処理によって、 ホルミ ルは酸処理、 接触還元、 ヒ ドラジン分解によって、 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロルエ ト
    [0068] ΟΜΡΙ キシカルボ二ルはメ タノ ールと亜鉛による処理によって、 P — メ トキシベンジルォキシカルボ二ルは酸処理、 接触還元によ つ て臊離させればよい。
    [0069] 第 5工程は、 化合物 （ Π ) とァ ノ酸のカルボキシル基にお ける反応性誘導体 〔冽えば、 N—カルボキシ— or—ア ミ ノ酸 ( 例、 4 —メ チル—ォキサゾリ ジン - 2 , 5 -ジオン） 〕 とを反応 させて化合物 （ I — 3 ) を得る工程である。
    [0070] 当該反応は自体既知の方法にて行えばよい。
    [0071] 第 6工程は、 化合物 （ Π ) とァミ ノ基の保護されたァミ ノ酸 のカルボキシル基における誘導体とを反応させて化合物 （ I 一 2 ) を得る工程である。
    [0072] 第 7工程は、 化合物 （ Μ ) とア ミ ノ基の保護されていないァ ミ ノ酸のカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させて 化合物 （ I 一 4 ) を得る工程である。
    [0073] 当該反応は自体既知の方法にて行えばよい。
    [0074] 第 8工程は、 化合物 （ I - 4 ) の臊保護基を行って化合物 （ I - 3 ) を得る工程であり、 その臊保護基は第 3工程と同様に して行えばよい。
    [0075] 第 9工程ば、 化合物 （IV ) のカルボキシル基を保護する工程 であり、 化合物 （IV ) とベンジルアルコ ール、 ベンジルハラ ィ ド、 ジフエニルジァゾメ タ ン、 第三級ブタノ ール、 ジヒ ドロビ ランまたはシリル化剤 （ えば、 ト リメチルシリルクロライ ド 等の ト リアルキルシリルハラィ ド等） とを反応させるこ とによ つて実施される。 ここにベンジルハライ ドにおけるハライ ドと しては、 クロライ ド、 ブロマイ ド、 アイオダィ ドなどが好まし いものとして例示される。
    [0076] 第 1 0工程は、 化合物 （V ) とァ ミ ノ基の保護されたァ ミ ノ
    [0077] 酸の反応性誘導体とを反応させる工程である。 この工程に使用
    [0078] されるァ ミ ノ酸の反応性誘導体ば、〜 リチウム塩、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 セ シウ ム塩、 有璣ァ ミ ン塩 （例えば、 ト リェチル ア ミ ン塩、 ピリ ジ ン塩など） 等が挙げられる。
    [0079] 本反応は、 通常不活性溶媒中で行われる。 溶媒としては、 具
    [0080] 体的には、 水、 アセ ト ン、 ジォキサ ン、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ク ロ 口ホルム、 ベンゼン、 塩化メ チ レ ン、 塩化エチ レ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 酢酸ェチル、 N , N — ジメ チルホルムア ミ ド、 ピ リ ジン等の有機溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。 本
    [0081] 反応は、 好まし く は 5 0 ¾程度から冷却下 （ 0 〜 5 で） にて行
    [0082] われる。
    [0083] 第 1 1工程は、 化合物 （IV ) とァミ ノ基の保護されたァ ミ ノ
    [0084] 酸の反応性誘導体とを反応させる工程である。 本工程の反応は、 第 1 0工程とほぼ同様の方法で行われる。
    [0085] 第 1 2工程は、 化合物 （V ) とァ ミ ノ基の保護されないア ミ
    [0086] ノ酸とを反応させる工程であり、 第 1 0工程とほぼ同様の方法
    [0087] で行われる。
    [0088] 第 1 3工程は、 化合物 （IV ) とァ ミ ノ基の保護されないァ ミ
    [0089] ノ酸とを反応させる工程であり、 第 1 1工程と同様の方法で行
    [0090] われる。
    [0091] 第 1 4工程は、 化合物 （ 1 — 2 ) 又は （ 1 — 3 ) を自体公知
    [0092] のハロゲン化剤 （例えば、 五塩化リ ン、 ォキシ塩化リ ン、 チォ ユルク ロ リ ド、 ホスゲンなど、 好ま し く は五塩化リ ン） にてハ
    [0093] O PI WIPO ロゲン化することによつて化合物 （ I _ 5 ) を製造する工程で ある。 当該ハロゲン化反応は、 通常不活性溶媒 （伊 Iえば、 塩化 メ チレ ン、 ジォキサン、 ァセ ト ニ ト リ ノレ、 ク ロ 口ホルム、 Ν,Ν- ジメ チルホルムアミ ド、 ビリ ジ 及びこれらの混合溶媒等） 中 で行われ、 反応温度は室温程度から冷却下 （— 2 0 ' (： 〜 0 で） であり、 攙拌下に反応させるこ とが好ましい。
    [0094] マ ンデル酸誘導体 （ I ) は、 ァ シル化剤として有甩なもので あり、 たとえば、 7 —アミ ノ セファ ロスボリ ン酸、 そのエステ ル、 6 —ァ ミ ノ ぺニシラ ン酸、 そのエステルをァ シル 匕する こ とによって、 セファ ロスボリ ン、 ペニシ リ ンを製造することが できる。 具体的には PCTZJP83Z00437 に開示の経口用セファ πスポリ ン製造用の原料として用いられる。
    [0095] 以下、 実施例を示して本癸明をより詳細に説明するが、 本癸 明ばこれらによつて何等限定されるものではない。
    [0096] なお、 以下の記載で Β 0 Cは t —ブ トキシカルボニル基を、 øはフヱ二ル基を意味する。
    [0097] 実施例 1
    [0098] D - 0 - (B O C— L —ァ ラニル） マンデル酸べンジルエス テルの合成 ： - (第 1法）
    [0099] D—マ ンデル酸べンジルエステル 2.4 2 g、 4ー ジメ チルァ ミ ノ ビリ ジン 6 2 mg、 および B 〇 C— L —ァラニン 1.8 9 gを 塩化メ チ レ ン 2 5 mlに溶解する。 一 5 で 0 'Cでジシク ロへキ シルカルボジィ ミ ド 1 Mol Z塩化メ チ レ ン溶液 1 1 ralを加え、 同温度で 3 0分閩攪拌する。 反応後、 ジシクロへキシル尿素を 滅去し、 濾液ば飽和重曹水、 1 0 %クェ ン酸水溶液、 飽和食塩 水で洗浄する。 無水硫酸ナ ト リ ゥム乾燥後、 減圧下溶媒を留去 する。 残留物に酢酸ェチルを加えて圻出するジシク ロへキシル 尿素を再度濾去する。 濾液は減圧下乾固し、 残留物に n -へキ サンを加えることにより標題化合物 2. 7 5 g (収率 ： 6 7 を得る。
    [0100] I (nujol, cm-1 ) 3370, 1740, 1690
    [0101] N M R (CDC13 , <5値）
    [0102] 1.41 (s, 9H, -C (CHs 〉3)
    [0103] 1.42 (d, 3H, J - 7Hz, CH^ -CH-)
    [0104] 4.48 (m, 1H, CH3-CH-)
    [0105] 4.8 〜 5.2 (br, 1H, -NH-)
    [0106] 5.16 (s, 2H, -CH2- Φ )
    [0107] 6.01 (s, 1H, Φ -CH-)
    [0108] 7.24, 7.38 (2 x s, 10H, - 0 x 2)
    [0109] (第 2法）
    [0110] D —マンデル酸べンジルエステル 2 4 2 mg. B O C — L —ァ ラニン - N—ォキシコハク酸ィ ミ ドエステル 2 8 6 mgをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 2 5 mlに溶解し、 4時間還流する。 反応後酢酸ェ チルを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄する。 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後減圧下溶媒を留去する。 残留物をシリ 力ゲル 1 0 g (溶離液 ： ベンゼン—酢酸ェチル 10 : 1 ) を用いて精製 し、 n —へキサンより結晶化することにより標題化合物 2 0 0 mgを^る。
    [0111] (第 3法） B O C — L —ァ ラニ ン 1 8 9 mgをテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 2 mlに 溶解し、 1 M— ト リ ェチルアミ ン Zテ トラヒ ドロフラ ン溶液 1 ralを加え、 一 1 5 でに冷却する。 1 M—ク ロル炭酸ェチルノテ トラヒ ドロフ ラ ン溶液 1 mlを加 、、5分間攪拌する。 次いで 4 —ジメ チルア ミ ノ ビ リ ジ ン 1 2 1 rags D—マンデル酸べンジル エステル 2 4 3 mgを加え、 一 1 5 で 〜 0 でで 2時間、 室温で 3 時間攙拌する。 反応後、 酢酸ェチル、 水を加え、 酢酸ェチル層 は飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄する。 無水硫酸ナ ト リ ゥムで 乾燥後、 減圧下溶媒を留去する。 残留物をシリ 力ゲル 1 0 g (
    [0112] 溶離液 ： ベンゼン—酢酸ェチル 10： 1 ) を用いて精製し、 a — へキサンより結晶化することにより標題化合称 1 2 O mgを得る, 実施例 2
    [0113] D - 0 - ( B O C — L —ァ ラニル） マ ンデル酸の合成 ；
    [0114] 実施例 1 で得たベンジルエステル体 1 2 gを酢酸ェチル 100 mlに溶解し、 5 %パラ ジウム炭素 1 gを加え接敏還元する。 反 応後、 触媒を濾去し、 濾液を減圧下留去する。 残留物に n -へ キサ ンを加え、 結晶化するこ とにより 、 標題化合物 8 g (収率
    [0115] 8 5 % ) を得る。
    [0116] I R ( nuj ol, aa -i ) ； 3500, 3425, 1725, 1690
    [0117] N R (CDC13 , δ値）
    [0118] 1.38 (s, 9Η, -C (CH3 )3)
    [0119] 1.40 (d, 3H， J = 7Hz, C ^ -CH-)
    [0120] 4.40 (m, 1H, CH3 -CH-)
    [0121] 6.00 (s, 1H, Φ -CH-)
    [0122] 7.2 ~ 7.5 (m, 6H, Φ , -C00H )
    [0123] OMPI 9.27 (br. s, 1H， -NH- )
    [0124] 実施例 3
    [0125] D - O— ( L —ァラニノレ） マンデル酸べンジルエステルの合 成 ； - .〜
    [0126] 粉末 L —ァラニン 3 gを 2 0 0 mlの無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン に加え、 攪拌下ホスゲン 7 gを 5 O mlの無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ンに溶かしたものを加え、 4 O 'cで均一溶液になるまで攪拌す る。 减圧下溶媒を留去し、 乾燥エーテル 1 0 O ml、 D -マンデ ル酸べンジルエステル 7. 4 g、 ージメ チルア ミ ノ ピリ ジン 50 を加え一夜攪拌する。 エーテルを留去し、 酢酸ェチルを加え 重曹水、 食塩水で洗浄する。 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶 媒を留去して標題化合物 2. 7 を得る。
    [0127] N M R (CDC13 , <5値）
    [0128] 1.18 (d, 3H, J = 7Hz, -CHCHs )
    [0129] 4.3 (m, 1H, CH3 -CH-)
    [0130] 5.08 (s, 2H, -OCH2- )
    [0131] 6.09 (s, 1H, -CH0-)
    [0132] 7.0 〜7.45 (m, 10H, )
    [0133] 8 〜10 (br., 2H, -NH2 )
    [0134] 実施例 4
    [0135] D - O - ( L ーァラニル） マンデル酸塩酸塩の合成 ； 実施例 2で得た化合物 2. 4 gを 9 9 ギ酸 5 mlに溶解する。 氷冷下 4 N塩化水素ノイ ソプロパノ ール溶液 1 5 mlを加え 1 0 分間攪拌する。 反応後、 反応液をエーテル中に注ぎ、 得られる 結晶をエーテルで洗浄、 乾燥し、 標題化合物 1. 2 g (収率 6 2 %) を得る。
    [0136] I R ( KBr, cm -リ ； 1755, 1745
    [0137] N M R (DMSO-ds , δ値）
    [0138] 1.49 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 -CH-)
    [0139] 4.20 (m, 1H, CH3-CH-)
    [0140] 6.01 (s, 1H, Φ -CH-)
    [0141] 7.2 〜7.75 (m, 5H, - Φ )
    [0142] 8·00〜9.80 (br, 4H, -fiH , -C02 H )
    [0143] C a ) D = - 130.63* ( C = 3 %メ タノ ール）
    [0144] 実施例 5
    [0145] D — O— ( N—べンジルォキシカルボ二ルー L 一ァラニル） マ ンデル酸べンズヒ ド リ ルエステゾレの合成 ；
    [0146] D— （一） 一マンデル酸べンズヒ ド リ ルエステル 1. 1 9 g、 NT—べンジルォキシカルボニル— L ーァ ラニ ン 0. 8 3 g、 4 — ジメ チルア ミ ノ ビ リ ジ ン 2 0 ragを塩化メ チ レン 1 5 mlに溶蘚す る。 一 5 'C〜 0 ででジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド 1 Mo 1 / 塩化メチレン龍 3. 7 mlを加え、 同温度で 3 0分間攪拌する。 反応後、 実施例 1 の第 1法と同様の処理を行い油伏物として表 記化合物 1. 8 gを得る。
    [0147] I R ( nujol, cm -リ ； 1740, 1690
    [0148] N M R (CDCls , δ値）
    [0149] 1.40 (d, 3H, J = 7H2l CH^-CH-)
    [0150] 4.57 (m, l.H, CH3-CH-)
    [0151] 5.08 (s, 2H, -CH2 - )
    [0152] 5.30 (br, 1H, - HCH - ) 6.09 (s, 1H, Φ -CH-) 6.84 (s, 1H, -C02 CH- ) 7 〜 7.4 (m， 20H, フエニル）
    [0153] 実施例 6
    [0154] D - 0 - (ホノレ ミ ル一 L—ァ ラ ニル） マ ンデル酸一 t ーブチ
    [0155] ルエステルの合成 ：
    [0156] 塩化メ チ レ ン 1 0 0 m 1にホノレミ ル一 L—ァ ラニ ン 1 2. 6 g、
    [0157] D -マ ンデル酸 t —ブチルエステル 2 4. 2 g、 4 — ジメ チルァ ミ ノ ビリ ジ ン 5 0 mgを加え、 0 で'で 1 N -ジシク ロへキシルカ ルボジイ ミ ド塩化メ チ レ ン溶液 100mlを滴下する。 同温で 3 0 分間、 室温で 1時間攪拌し圻出物を濾別、 溶媒を減圧濃縮し酢
    [0158] 酸ェチルを加え折出する尿素体を濾別し酢酸ェチルを減圧留去
    [0159] すると標題化合物 3 4 gを得る。 （収率 1 0 0 %) N M R (CDC13 , 3値） 1.4 (s, 9H, - (CH3 〉3) 1.45 , 3H, J = 7Hz, -CHCH3 )
    [0160] 4.87 (q, 1H, J = 7Hz, -CHCHa ) 5.99 (s, 1H, -CH0-) 6.2 (br, 1H, -NH-) 7.36 (s, 5H, ) 8.12 (s, 1H, -CH0 ) 実施例 7
    [0161] D — O — ( N ϊンジゾレオキ シカノレボニノレ一 L —ァ ラ二ノレ）
    [0162] マ ンデル酸の合成 ；
    [0163] 実施例 5 で得られた化合物 5 2 4 mgを塩化メ チ レ ン 5 mlに溶
    [0164] O PI IPO 蘚する。 氷冷下、 ト リ フルォロ酢酸 3. 8 mlを加え、 1時間攪拌
    [0165] する。 反応後、 減圧下乾固し、 残留物に酢酸ェチルを加え、 飽
    [0166] 和重曹水で抽出する。 得られる水層を 1 0 %クェン酸水溶液で
    [0167] 酸性とし、 酢酸ヱチルで抽出する。〜酢酸ェチル層は飽和食塩水
    [0168] で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去す
    [0169] ることにより、 標題化合物 2 6 0 rag (収率 7 3 %) を得る。
    [0170] I R ( nujol, cm - 1 ) ； 1730, 1680
    [0171] N M R (CDCls , δ値）
    [0172] 1.40 (d, 3H, J = 7Hz, CHs -CH-)
    [0173] 4.50 (in, 1H, CH3— CH-)
    [0174] 5.06 (s, 2H, -CH2 - )
    [0175] 5.3 〜 5.7 (br, 1H, -NH-)
    [0176] 5.98 (s, 1H3 Φ -CH-)
    [0177] 7.29, 7.37 (2 x s, 10H, - Φ x 2)
    [0178] 8.30 (br, s, 1H, -C02 H )
    [0179] 実施例 8
    [0180] D - O - ( B O C — L —ァラニル） マンデル酸の合成 ；
    [0181] B O C — L —ァラニン 2 gを無水テ ト ラヒ ドロフラ ン 3 0 ml
    [0182] に溶解し ト リェチルア ミ ン し 1 gを加え、 一 2 0 ででク ロルギ
    [0183] 酸ェチル 1. 1 4 gを無水テ ト ラヒ ドロフラ ン 1 0 mlに溶解した
    [0184] ものを滴下し同温で 3 0分間攪拌する。 これに D —マンデル酸
    [0185] 1. 6 1 g、 4 —ジメ チルアミ ノ ビリ ジン 5 0 ragを加え、 0 でで
    [0186] 3 0分間、 室温で 2時間攪拌する。 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェ
    [0187] チルを加えて溶かし、 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾
    [0188] 燥後、 溶媒を減圧留去しへキサンを加えておく と標題の化佥物
    [0189] O PI WIPO (実施例 2 と同じ化合物） 8 3 0 を得る。 （収率 2 4 %)
    [0190] 実施例 9
    [0191] 実施例 5で得た化合物 3. 6 gを酢酸ヱチル 4 0 mlに溶鲟し、 酸化パラジウム 1 8 0 mgを加え接触還元する。 反応後、 触媒を 瀘去し、 璩液に塩化水素を吹き込み、 折出する結晶を濾集し、 実施例 4 と同じ化合物 2. 2 g (収率 8 5 %) を得る。
    [0192] 実施例 1 0
    [0193] 粉末の L ーァラニン 4. 5 gを 2 0 0 ml乾燥テ ト ラヒ ドロフラ ンに加え、 舞攪拌下ホスゲン 6 gを 5 O mlのテ ト ラ ヒ ドロフラ ンに溶解したものを滴下し 4 0 'Cで均一になるまで攙拌した。
    [0194] 減圧下溶媒を留去し D -マンデル酸 7. 6 g、 無水ェ一テル 200 mlを加え一夜攪拌する。 折出結晶を濾別、 ヱ一テル、 テ トラヒ ドロフラ ンで洗浄し 7 0 0 mgの実施例 4 と同じ物質を得た。 （ 収率 5. 4 % )
    [0195] 実施例 1 1 〜 ： L .3
    [0196] 実施例 1、 2、 4または 5、 7、 9に準じて第 1 表に示した マンデル酸誘導体 （ I ) を得た。
    [0197] OMPI 删 1表 実施例 構造式 物 性
    [0198] 11 · C02 H I R (KBr. cm"1 ) 1755, 1720
    [0199] 0 N M R (DMSO-ds , δ値）
    [0200] C = 0 〜3·93 (s, 2H, >CH2 )
    [0201] CH2 6.01 (s, 1H, Φ -CH )
    [0202] NH2 7.15〜7.70 (m, 5H, Φ )
    [0203] ®
    [0204] HC1 7.80-9.60 (br,4H， -NH3
    [0205] -CO2 H )
    [0206] D-0-グリ シルーマ ン C - 128.24' " デル酸塩酸塩 ( C = 3 %メ タノ ール）
    [0207] 12 Or CH C02 H I R (KB] -1 ) 1750, 1730
    [0208] I
    [0209] 0 N M R (DMSO-ds , δ値）
    [0210] C = 0 1.60〜2.65 (tn,4H, プロ リ ン
    [0211] 3位， 4位 >CH2 )
    [0212] HC1 3.00〜3.55 (m，2H, プロ リ ン
    [0213] 2位 >CH2 )
    [0214] D-0- (L-プロ リ ル） 4.30〜4·80 (ms 1H, プロ リ ン マ ンデル酸塩酸塩 5位 -CH)
    [0215] 6.04 (s, 1H, Φ -CH )
    [0216] 7.20〜7.25 (m.SH,- Φ ) 8.70〜： LO.60 (br,4H， -NH3 -CO2 H )
    [0217] 〔 o ) 3 P'= - 140.94*
    [0218] ( C = 3 %メ タ ノ ール）
    [0219] 13 <Q>-CH · C02 H I R (KBr. cm—1 ) 1750, 1740
    [0220] 0 N M R (DMSO-de , δ値）
    [0221] •C = 0 0.88 (d,6H, J = 5Hza
    [0222] CH=
    [0223] / -CH- (CH3 )2)
    [0224] CHCH2-CH 1.30〜2.25 ,
    [0225]
    [0226] CH, (m, 3H, -CH2CH- ) i
    [0227] 3.75〜4.25 (m, 1H, C0-CH-
    [0228] HC1 5.99 (s, 1H, Φ -CH ) .
    [0229] D-0- (L- nィ シル） 7.10〜了 .70 (m,5H, Φ ) マンデル酸塩酸塩 7.40-9.30 (br,4H, -NH3
    [0230] -CO2 H ) 実施例 1 4
    [0231] 0— L—ァラニルー D—マンデル酸ク 口 リ ド塩酸塩の製造 ： 実施例 4で得られた D— 0 - ( L —ァラニル） 一マ ンデル酸 塩酸塩 7 gを塩化メチ レ ン 1 4 mlに懸濁し、 冷却下 8 %五塩 化リ ンの塩化メ チ レ ン溶液 1 4 0 mlを加え、 一夜攪拌し濾過す ると 7. 5 g (収率 9 4 %) の標題化合物を得た。
    [0232] 〔 or〕 =— 5 6. 2 8 ' ( C = l 、 ジォキサ ン）
    [0233] I R ( nujol, cm-1 ) ： 3020, 1790, 1750
    [0234] 実施例 1 5
    [0235] D - 0 - （ L —ァ ラニル） マ ンデル酸塩酸塩の製造 ：
    [0236] α -ブロムフヱ ニル酢酸 2. 1 gを乾燥ジメ チルホルムア ミ ド
    [0237] 5 mlに溶解し、 N— ト リ メ チルシ リ ルァセ ト ア ミ ド 2. 6 gを加 え、 次いで N— （ 1 ーメ チルー 2 —ェ ト キ シカルボ二ルビニル） 一 L—ァラニ ンカ リ ウム塩 2.4 gを加え、 3 0 でで 1 6時間攢 拌した。 反応液に 1 0規定塩酸ヱタノ ール溶液 1. 1 mlを加え、
    [0238] 3 0分間攪拌、 エーテル中に注加した。 生成する沈穀物をア ン バーライ ト X A D— Πカラム （水溶離） を用いて精製し.、 溶離 フ ラ ク シ ョ ンを凍結乾燥する。 メ タ ノ ール—酢酸ェチルで、 次 いでメ タ ノ一ルー エーテルよ り再結晶する こ とによ り 、 3 3 0 mgの標題化合物を得た。
    [0239] 実施例 1 6
    [0240] 4 ー ヒ ドロキ シ — D—〇 一 （ B O C— L—ァ ラ ニル） マ ンデ ル酸の合成 ：
    [0241] 1 ) 4—ヒ ド ロキシ 一 D—マ ンデル酸 6. 2 gをァセ ト ニ ト リ ル
    [0242] 5 0 mlに溶解し、 0 ででジフヱ ニルジァゾメ タ ン 7. 9 gを加え
    [0243] OMPI
    [0244] ^¾ ATlO 同温度で 1時間攙拌する。 圻出物を濾別しィ ソプロビルエーテ
    [0245] ルで洗浄する。 得られたベンズヒ ドリルエステル 9.7 gを乾燥
    [0246] テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 4 0 mlに溶鲟し 3 0 %カルボべンゾキシク
    [0247] ロリ ド トルェン溶液 1 9.8 mlを加える。 さらに ト リェチルアミ
    [0248] ン 4.2 5 mlを徐々に滴下し 3 0分間攙拌する。 溶媒を減圧濃縮 し酢酸ェチルを加え重曹水、 食塩水で洗浄し無水芒硝で乾燥、 減圧下溶媒をを留去し石油ヱ一テル、 酢酸ェチルから結晶化さ
    [0249] せて 1 2.3 gの 4 一べンジルォキシカルボニルォキシ— D—マ ンデル酸べンズヒ ド リ ルを得た。 （収率 7 1 %)
    [0250] I R ( nujol, cm"1 ) ： 3450, 1760, 1740
    [0251] N M R (謹 0-ds , δ値）
    [0252] 5.28 (s, 2H5 Cff2 )
    [0253] 5.34 (d, 1H, J = 6Hz, -CH-0H )
    [0254] 6.22 (d, 1H, J = 6Hz, -OH )
    [0255] 6.79 (s, 1H, -CH Φ 2 )
    [0256] 6.9 〜7.7 (m, 19H, フユニル）
    [0257] 2 ) B O C— L—ァ ラニン 5.3 4 gを塩化メ チレ ン 3 0 O mlに
    [0258] 溶鞣し 0 でに冷却する。 1 M—ジシク ロへキシルカルポジィ ミ
    [0259] ド塩化メチレ ン溶液 2 8.3 mlを加え、 その後 1 ) の化合物 1 1.
    [0260] 5 g , 4 -ジメ チルァミ ノ ビリ ジ ン 1 5 0 を加え同 S度で 1
    [0261] 時間攪拌する。 折出物を濾別し滅圧下溶媒留去する。 残留物に 酢酸ェチルを加え 1 0 %クェン酸水溶液、 食塩水にて洗浄、 無 水芒硝にて乾燥後、 減圧下溶媒を留去する。 石油エーテル、 酢 酸ェチルから結晶化し 4 —ベンジルォキシカルボニルォキシ—
    [0262] D - 0 - ( B 0 C— L —ァラニル） マンデル酸べンズヒ ド リ ル
    [0263] OMPI 1 3. 8 gを得た。 （収率 8 8 %)
    [0264] I R ( nujol, cnT1 ) ： 3380, 1765, 1750, 1700
    [0265] N M R (DMSO-de , δ値）
    [0266] 1.27 (d, 3H, J = 7Hz, CHj- Gfl )
    [0267] 1.32 (s, 9H, -C (CHs ) 3 )
    [0268] 4.18 (m, 1H, C画〉
    [0269] 5.29 (s, 2H, CH2 )
    [0270] I
    [0271] 6.22 (s, 1H, Φ CH- )
    [0272] 6.82 (s, 1H, CH ø 2 )
    [0273] 7.0 〜7·7 (m, 19H, フユニル）
    [0274] 3 ) 2 ) の生成物 1 3 gを 1 %舍水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 150 mlに溶解し酸化バラジウム 1 gを触媒に水素添加する。 触媒を 濾别後減圧下溶媒を留去し得られた固形物を石油ヱ一テルにて 洗浄することにより標題化合物 6 gを得た。 （収率 8 7 %) I R ( nujol, cm—1 ) ： 3450, 3340, 1745, 1660
    [0275] N M R (DMSO-ds , 5値）
    [0276] 1.28 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 CH)
    [0277] 1.34 (s, 9H, C (CH3 ) 3 )
    [0278] 4.1 (m, 1H, -CHNH)
    [0279] 5.7 (s, 1H, Φ CH- )
    [0280] 6.95, 7.24 (d, d, 4H, J = 8Hz, フエニル）
    [0281] 7.2, 9.6, 12.8 (3br, 3H, 2 x OH, NH )
    [0282] i oc l ,-146:6。 （ C = l、メ タノ ール）
    [0283] 参考例 1
    [0284] ( 5 —メ チルー 1 , 3 —ジォキソーノレ一 2 —オン一 4 — ィ ル） メ チル Ί一 〔 D — 0— （ L ーァラニル） マ ンデルア ミ ド〕 一
    [0285] 3 — C ( 5 —メ チルー 1 , 3 , 4 —チアジアゾール一 2 —ィ ル） チオメ チル〕 一 3 —セフエムー 4一カルボキシ レー ト塩酸塩の 製造 ： —一
    [0286] 0 — L—ァラニル— D _マンデル酸クロリ ド塩酸塩 5 g、 <
    [0287] 5 -メ チル一 1, 3 -ジォキソ ールー 2 —オ ン一 イ スレ） メ チル
    [0288] 7 -ア ミ ノ ー 3 — 〔 （ 5 —メ チルー 1 , 3 , 4 —チア ジアゾー ル一 2 —ィ ル） チオメ チル〕 一 3 —セフエム 一 4 -カルボキシ レー ト 3.ひ 5 gを塩化メ チ レ ン 1 5 0 mlに懸濁し、 - 1 0 で に 冷却し、 ト リェチルアミ ン 2. 2 3 g、 塩化メ チレ ン 1 0 mlの混 液を 1 0分間で滴下後 2 0分間攪拌す.る。 飽和食塩水で 3面洗 浄、 無水芒硝で乾燥、 減圧下溶媒留去し、 クロ口ホルム 1 0 0 ralを加えて溶かし、 5 N—塩化水素ィ ソブロパノ ール溶液 2 ml を加えて結晶化し、 エーテル 3 0 0 mlを加えてから濾過、 メタ ノ ール、 アセ ト ン又はエタノ ール、 アセ ト ンから再結晶化し、 5 gの標題化合物を得る。
    [0289] I R ( nujol, cm—1 ) ： 1815, 1780, 1690
    [0290] N M R ( (CDs >2S0, δ値） ：
    [0291] 1.48 (d, 3H, J = 7Hz5 -CHCHa )
    [0292] 2.18 (s, 3H, ジォキソ ールー CHs )
    [0293] 2.66 (s, 3H, チアジアゾール— CHs )
    [0294] 3.62 (br. s, 2H， 2位- H2 )
    [0295] 4.20 (m, 1H, -CHCH3 )
    [0296] 4.07, 4.65 (d, d, 2H, J = 14HZl 3位- CH2S-)
    [0297] 5.05 (d, 1H, J = 5Hz, 6位- H)
    [0298] OMPI 5.15 (s, 2H, ジォキソール -CH2- )
    [0299] 5.72 (d x d, 1H, J = 5 及び 9H2， 7位- H)
    [0300] 6.13 (s, 1H, -CHCONH- )
    [0301] 7.63 (ra, 5H, フエニル） -—
    [0302] 8.73 (br, 3H, -NH3 )
    [0303] 9.46 (d, 1H, J = 9Hz, -CONH- )
    [0304] OMPI WIPO '
    权利要求:
    Claims
    請求の範囲
    1 * 一般式
    ノ ^ VCH一 COX (I) R 1 0 - A-
    〔式中、 R i は水素原子又は水酸基を、 Xはハロゲン原子又は
    0 R 2 を示す （伹し、 R 2 は水素原子、 ベンジル、 ベンズヒ ド リ ル、 t —ブチル、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル又はシリ ルを示す） Aはァミ ノ基が保護されていてもよいァミ ノ酸残基を示す〕 で表わされるマンデル酸誘導体 （ I ) 又はその塩。
    2. ァミ ノ酸残基が or -ァ ミ ノ酸残基である請求の範囲第 1項 記載のマンデル酸誘導体又はその塩。
    3. D— 0— （ B 0 C— L—ァ ラニル） マ ンデル酸ベンジルェ ステルである請求の範囲第 1項記載のマ ンデル酸誘導体 （ I) 。
    4. D— 0— ( N—ベンジルォキシカルポ二ルー L—ァラニル） マ ンデル酸べンズヒ ド リ ルエステルである請求の範囲第 1項記 載のマ ンデル酸誘導体 （ I ) 。
    5. D— 0— (ホルミ ノレ 一 L 一ァラニゾレ） マ ンデル酸一 t —ブ チルエステルである請求の範囲第 1項記載のマ ンデル酸誘導体
    ( I ) o
    6. D - 0 - (B O C— L—ァラニル） マ ンデル酸である請求 の範囲第 1項記載のマ ンデル酸誘導体 （ I) 。
    7. D - 0 - ( N ^ンジ レォキシカルボ二ル ー Lーァラニル） マンデル酸である請求の範囲第 1項記載のマ ンデル酸誘導体 （
    1 ) o
    8. D— 0— (L—ァ ラニル） マンデル酸べンジルエステルマ はその塩である請求の範囲第 1項記載のマ ンデル酸誘導体 （ I )
    9. D - 0 - ( L ーァラニル） マンデル酸またはその塩である 請求の範囲第 1項記載のマ ンデル酸誘導体 （ I ) 。
    1 0. D - 0—グリ シルーマ ンデル酸またはその塩である請求 の範囲第 1項記載のマ ンデル酸誘導体 （ I ) 。
    1 1. D - 0— （ L —プロ リ ル） マ ンデル酸またはその塩であ る請求の範囲第 1項記載のマ ンデル酸誘導体 （ I ) 。
    1 2. D— 0— （ L —ロイ シル） マンデル酸またはその塩であ る請求の範囲第 1項記載のマ ンデル酸誘導体 （ I ) 。
    1 3. 0 — L—ァラニル - D -マンデル酸またはその塩である 請求の範囲第 1項記載のマ ンデル酸誘導体 （ I ) 。
    1 4. 4 — ヒ ドロキ シ 一 D— ◦ 一 （ B O C — L —ァ ラニル） マ
    ンデル酸である請求の範囲第 1 項記載のマンデル酸誘導体 （ I )
    O PI
    WIPO
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0153418A1|1985-09-04|
    AU3313884A|1985-03-29|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1985-03-14| AK| Designated states|Designated state(s): AU US |
    1985-03-14| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): CH DE FR GB SE |
    1985-04-24| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1984903200 Country of ref document: EP |
    1985-09-04| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1984903200 Country of ref document: EP |
    1985-12-13| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1984903200 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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